晚期转移一定要放弃吗?“妥妥双靶”告诉你答案

avatar 2020年3月20日11:19:22 评论 19

58岁的王姐,2014年确诊为HER2阳性乳腺癌,由于存在区域淋巴结的转移,医生建议化疗后联合曲妥珠单抗靶向治疗。1年的靶向治疗良好的控制了病情,可今年突然出现的胸痛、咳嗽等症状打破了康复期平静的生活,复查结果——肺转移。

拿着手上确诊肺转移的检查单,两行热泪径直地从王姐的脸庞留下,她心想:“赫赛汀在HER2阳性乳腺癌上疗效那么好,结果自己还耐药了,还有什么活着的希望呢?不如就放弃治疗吧。”

心情郁闷的王姐把自己的情况告诉了之前同病房的病友,这位病友初诊时就已经有远处转移了,在医生建议下使用了曲妥珠+帕妥珠单抗双靶治疗,已经快2年了,没有复发的迹象。
“妥妥双靶”或许是个办法?王姐开始搜集双靶治疗的相关资料:晚期乳腺癌的中位生存期57.1个月、8年生存率近40%、脑转移灶6个月完全缓解......一个个漂亮的研究数据,让王姐重新燃起活下去的希望!

“耐药”难题迎刃而解

王姐所用的“赫赛汀”自1998年上市以来,拯救了全球无数的HER2阳性乳腺癌患者。根据乳腺癌十年报告,赫赛汀的出现,成功让局部晚期乳腺癌的5年生存率从78%提高到85%!

然而,临床报道发现,曲妥珠单抗单靶治疗1年后仍有50%出现耐药,这一情况无疑使数以万计的乳腺癌患者感到无奈,有什么办法解决单靶“耐药”难题?

目前,一种新的用药方案很快就将这个难题轻松解决。简单来说,就是把另一种针对HER2的靶向药——帕妥珠单抗(帕捷特)与赫赛汀的两两联合起来。

这种看似简单的药物联合,却经历了长达8年(2011~2018)的研发历程。在这长达8年的“长跑”中,新的双靶联合治疗策略在赫赛汀的基础上再次提升了晚期转移性乳腺癌的生存率:

· 1年生存率从89%提升到94%;
· 2年生存率从69%提升到81%;
· 3年生存率从50%提升到66%;
· 8年生存率从23%提升到37%!

参考文献1

如此漂亮的数据,不仅解决“耐药”这个难题,而且让晚期患者从“能活着”转变成“活得长”,不再对晚期乳腺癌感到绝望。

强强联合,增效互补

晚期复发转移性乳腺癌为什么这么受到关注?其原因就在于,大部分早、中期乳腺癌患者经过一年曲妥珠单抗治疗预后较好,但依然有25%的患者,如同王姐一样疾病进展成晚期,对生命造成威胁。

根据全球晚期转移性乳腺癌十年报告的数据,局部或区域转移的乳腺癌5年生存率可达80~99%,远处转移者则下降至20~26%。
 

参考文献5 全球晚期转移性乳腺癌十年报告

我们从全球晚期转移性乳腺癌十年报告上可以看出,虽然生存率相比1992~1999年的数据有所提高,但是远处转移的晚期乳腺癌的5年生存率仍旧在20~30%之间。

很多患者也许不大明白,为什么一个是“曲妥”,一个是“帕妥”,为什么这两个妥结合起来能让功效更强呢?

原来,曲妥珠单抗是细胞表皮一种生长因子受体HER2的抑制剂,可以靶向细胞表面的HER2蛋白,一方面可以激活免疫细胞的抗肿瘤作用,也能阻断HER2下游细胞内信号转导通路,从而阻断癌细胞的增殖信号。

然而,表皮生长因子家族不只有HER2这一个,还有HER1(也就是EGFR)、HER3、HER4这三个兄弟姐妹。

这些表皮生长因子要发挥作用,要么像EGFR(HER1)那样和自己的配体——也就是表皮生长因子EGF结合发挥作用,要么就是HER2-HER3这样两两结合,形成所谓的——“二聚体”,来引导细胞增殖的作用。

各类表皮生长因子受体形成不同的“二聚体”发挥作用,激活一系列潜在的癌基因发挥促进肿瘤细胞增殖的效应  
图片来源:Cancers

曲妥珠单抗作为HER2的特异性抗体,可以结合HER2、阻断HER2与HER2形成所谓的“同源二聚体”,但是没法阻断HER2与HER3形成“异源二聚体”。

正是像HER2-HER3这样的“异源二聚体”导致了曲妥珠单抗的耐药,严重影响了曲妥珠单抗的远期效果。对于晚期转移性乳腺癌,即使使用了曲妥珠单抗,仍有一半的患者在1年左右就会发生进展。

参考文献6:与单用多西他赛化疗组比较配合曲妥珠单抗的治疗虽然能够明显推后疾病进展时间,仍有一半患者会在1年后发生进展。TTP:疾病进展时间

数据惊人,快速获批“第三个”适应症

随着HER2“二聚化”作用机制被明确,一种从前和曲妥珠单抗一起发明,后来却被“打入冷宫”的药重新走上了抗击乳腺癌的舞台,这就是帕妥珠单抗。

人们发现,就是这个未受重视的帕妥珠单抗可以明显抑制HER2-HER3的“二聚化”作用,最终打破曲妥珠单抗耐药的“魔咒”。

2015年,Ⅲ期多中心临床试验CLEOPATRA研究中期结果发现,“妥妥双靶”已让PFS提升6.1个月,使OS提升15.7个月。到了2019年ASCO年会开幕的时候,CLEOPATRA试验8年随访结束,我们终于获得了OS提升16.3个月,总生存率提高14%的喜人结果!

参考文献3 2019 ASCO会议上公布了CLEOPATRA研究

随着临床试验CLEOPATRA交出的完美答卷,这种“妥妥双靶”治疗模式最终得到了认可。

真实世界研究Reper发现,晚期乳腺癌一线曲+帕+化疗后,继续双靶维持治疗,客观有效率ORR达到77.3%,总的临床获益率DCR为93.6%。这就是说,使用双靶维持治疗的患者,绝大多数在一定程度内让病情稳定下来,其中的大部分还能达到让肿瘤缩小、病情缓解的目的。

另外,Reper还发现,在真实临床实践中,无进展生存期PFS的反应期高于CLEOPATRA研究的18.5个月,达到21个月。这说明,“妥妥双靶”的效果会比大家想象中的好。

正所谓一个篱笆三个桩,一个好汉三个帮,“妥妥双靶”可谓是强强联合、增效互补。

参考文献4

2018年12月,国家药品监督管理局批准帕妥珠单抗注射液进口注册申请,联合曲妥珠单抗和化疗用于具有高复发风险的人表皮生长因子受体2(HER2)阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

2019年08月,帕妥珠单抗又获得中国国家药品监督管理局批准,联合曲妥珠单抗和化疗,用于 HER2阳性的局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者(直径>2 cm 或淋巴结阳性)的新辅助治疗。

而CLEOPATRA试验展示出的惊人的数据,使“妥妥双靶”方案在中国正式获批第三项适应症——晚期转移性患者的一线治疗!

无论你的状态如何,都能从“妥妥双靶”获益

“妥妥双靶”这一完美组合虽然能够令晚期转移性乳腺癌生存期大幅度延长,可是仍旧有一些预后不良因素挡在患者与双靶治疗之间。

首先是年龄因素。

晚期乳腺癌患者首要考虑的问题是“我年纪大了,有高血压、糖尿病,双靶治疗对我还有用吗?”

CLEOPATRA研究用长达8年的随访告诉大家的是:有用!

亚组分析发现,对于年龄超过65岁的HER2阳性晚期乳腺癌患者,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗 对比曲妥珠单抗+安慰剂+化疗能够显著降低复发风险50%、显著降低死亡风险47%。

参考文献3

根据这个分组研究,我们大致总结一下,任何年龄段HER2阳性晚期乳腺癌患者均获益于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗一线治疗。

除了年龄因素,激素受体阴性的晚期乳腺癌是否也能受益于“妥妥双靶”呢?

依然是CLEOPATRA的分组研究,发现HER2阳性晚期乳腺癌妥妥双靶联合治疗,无论激素受体状态如何,均能从妥妥双靶方案中获益,而且使复发和死亡风险降低的更多。

 

参考文献3

最后是既往用药史的影响了。

一般许多患者在参加临床试验时都需要严格的筛选,既往用过某种相关药物的患者一般都无法入组该药的临床研究。临床上也发现,有用药史的HER2阳性患者预后较差。这一点,CLEOPATRA研究也考虑到了。

分组研究发现,对于接受过曲妥珠单抗单靶治疗耐药的患者,“妥妥双靶”的效果非常理想。与单靶治疗组相比,双靶治疗能够让疾病复发风险下降38%。这与没接受过单靶治疗的患者复发下降比例(40%)相似。可见,单靶耐药后,改用“双靶”治疗,效果是杠杠的。

参考文献7

看完“妥妥双靶”的临床研究结果,王姐似乎吃了颗定心丸,她给那位最初告诉她双靶有效的病友回复信息道:“确诊肺转移时,我真的打算放弃治疗了,但看到你用了双靶治疗效果这么好,我也想为自己的生命再搏一搏!”

值得高兴的是,在2019年医保目录药品中,帕妥珠单抗(帕捷特)用于HER2阳性的局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者的新辅助治疗和用于具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗被首次纳入医保;而曲妥珠单抗(赫赛汀)也不甘示弱,在本轮医保谈判中成功续约,且新增了新辅助治疗适应症。

“妥妥双靶”全面进入医保,这意味着更多HER2阳性乳腺癌患者可以用“贫民价”享受到全球知名的进口“贵族药”。同时,我们期待高速发展的肿瘤靶向治疗研究能让多种靶向联合用药发挥出新的作用,让许多像王姐一样的晚期乳腺癌患者实现长期生存!

封面图片来源:摄图网正版图库
责任编辑:乳腺癌互助君

参考资料1.Little Benefit From Adjuvant Chemo for Many Older Breast Cancer Patients - Medscape - Oct 28, 2019. 2.Wildiers H, et al. Lancet Oncol. 2018 Mar; 19(3): 323-336.3.Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015; 372: 724-734.4.Gamucci T, et al. Cancer Biol Ther. 2018 Nov 7:1-9.5.Global Analysis of Advanced/Metastasis Breast Cancer: Decade report6.Marty M, et al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1; 23(19): 4265-74.7.Ciruelos E, et al. ASCO 2013; Poster 600.

大家都在看(点击阅读)当晚期、转移这些“死亡”预警靠近,我还有活下去的希望吗?
盘点 | 2019乳腺癌领域最值得关注的三大进展
真实故事:一个乳果爱复发险患者的理赔全过程
大家都在关注(扫描关注)我就知道你“在看”

avatar

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: