新型PARP抑制剂Pamiparib首次公布数据,前景值得期待!

avatar 2020年3月20日11:42:08 评论 10

在与肿瘤的抗争中,研究者们前赴后继,取得一系列里程碑式的进展。近年肿瘤靶向治疗领域的重大突破之一就是PARP抑制剂在各个癌种的开拓。

PARP抑制剂是针对同源重组修复缺陷(HRD)的新型靶向药物,在多种携带BRCA1/2基因突变(BRCAmut)的实体瘤中均有突破。BRCA1/2基因突变约占遗传性乳腺癌的25%~30%和所有乳腺癌的5%~10%。

流行病学研究表明,携带胚系BRCAmut的乳腺癌患者比整体乳腺癌人群的患病年龄提早20年,这类具有特定遗传特征的乳腺癌患者急需有效疗法来缓解疾病!

图片来源:百度图库

近来,PARP抑制剂发展迅速,在乳腺癌领域开疆辟土。目前,美国食品与药物管理局(FDA)已经批准4种PARP抑制剂上市,其中Olaparib、Talazoparib获批用于治疗携带胚系BRCA基因突变(致病或可能致病)的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者,为这一类特定患者提供了更佳的临床治疗选择。

并且在近些年在具有BRCAness特征(不限于BRCA1/2基因突变)的晚期和早期乳腺癌均取得新的突破。但是目前在中国大陆获批上市的PARP抑制剂仅有1个,尚无乳腺癌适应症获批。

走在研发前列的PARP抑制剂中,Pamiparib(BGB-290)是百济神州自主研发的创新药物,其临床研发已成功获得了“十三五国家重大新药创制专项”立项支持。 该药目前已完成Ⅰ期临床研究,在各个癌种的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验正在进行中,在乳腺癌领域的关键Ⅱ期临床研究也正在全国多中心开展。
              PARP抑制剂的协同致死作用机制

PARP是一个具有庞大家族的多功能酶,其中最重要的是PARP1/2。PARP1/2通过BER机制在DNA单链损伤修复中起至关重要的作用,如果PARP功能被抑制就会导致DNA单链断裂的积累,进而会增加DNA双链断裂的可能。

BRCA1/2 是主要修复DNA双链断裂的HRR机制的关键基因,本质上是一种抑癌基因,如果 BRCA 基因功能缺失,就会导致用于双链修复的HRR缺陷,这样一方面可增加癌变发生的可能,另一方面由于这种癌细胞缺乏HRR机制,也会对PAPR抑制剂敏感。

在单链修复和双链修复功能同时缺失时,癌细胞DNA复制系统出现紊乱,细胞便走向死亡,这也就是PARP抑制剂之所以能够杀伤肿瘤的“协同致死”作用机制。

图片来源:百度图库

Pamiparib(BGB-290)是一种高选择性PARP1/2抑制剂。临床前模型显示,Pamiparib具有穿透血脑屏障和捕获PARP-DNA复合物活性。在首次人体试验中,Pamiparib耐受性良好,在较低剂量组就表现出良好的抗肿瘤活性。

此外,Pamiparib口服生物吸收度良好,穿透血脑屏障的特点使其在脑肿瘤中有应用前景。中国Ⅰ期临床研究受试者为年龄≥18岁的HGOC(包括卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌)和三阴性乳腺癌(TNBC)患者。

研究显示,Pamiparib总体耐受性良好,主要药物相关不良反应为乏力、恶心。研究还显示,Pamiparib在20~60 mg bid范围内未观察到剂量限制性毒性,推荐的2期剂量确定为60 mg bid。

Pamiparib中国Ⅰ期临床数据初步显示了该药的抗肿瘤活性,并表明其良好的耐受性,药物相关不良反应均≤3级,为将来与化疗药物、靶向药物、免疫药物的联合应用带来可能性。

期待该研究能够达到试验预期,也期待中国自主研发的PARP抑制剂在乳腺癌领域能有新的突破,惠及中国乃至全球肿瘤患者。

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封面图片来源:摄图网正版图库责任编辑:乳腺癌互助君
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