消灭癌细胞,先要铲除肿瘤生长的“土壤”!

avatar 2020年3月20日11:54:13 评论 2



植物生长离不开土壤,而肿瘤生长其实也需要“土壤”。肿瘤微环境(TME)就是其赖以生存的“土壤”。

你能想象吗?

肿瘤其实是被一堆由液体、免疫细胞和血管掺杂在一起的混合物所包裹的。

这里面有肿瘤细胞、常驻和“招募”的宿主细胞(分别为与癌症相关的成纤维细胞和免疫细胞)以及上述细胞的分泌产物(如细胞因子和趋化因子)和细胞外基质(ECM)中的非细胞成分。

同时,可能也存在肿瘤微环境的代谢产物,如源自肿瘤和非瘤细胞的过氧化氢,以及某些特定的环境,比如缺氧、低pH值或间质压增加。

肿瘤细胞与肿瘤微环境的相互作用,决定了肿瘤的进展和命运。了解肿瘤微环境的组成和功能,对于控制癌症非常重要。

在与中国肿瘤患者进行中美远程会诊时,美国肿瘤学家迈克尔·卡斯特罗博士(Michael Castro M.D.)也经常提到肿瘤微环境的管理。

迈克尔·卡斯特罗博士(Michael Castro M.D.)

1.比弗利山庄癌症中心(Beverly Hills Cancer Center)肿瘤内科专家
2.《新闻周刊》(Newsweek)评选的“美国顶尖医生”
3.《檀香山杂志》评选的“檀香山顶尖医生”和夏威夷最顶尖医生
4.《美国新闻与世界报道》 CASTLE CONNOLLY评选的“美国顶尖医生”
5.“乳腺癌生命支持小组”EXTRA MILE奖获得者

比如,此前的在一例胰腺癌肝转移病例中,卡斯特罗博士不仅从基因检测、系统化疗、免疫治疗等方面给出了重要的临床治疗建议,同时也结合胰腺癌肿瘤微环境的特点给出了相应的优化建议。

卡斯特罗博士指出,不利的胰腺癌肿瘤微环境,会使癌症治疗难以达到预期效果。

大多数胰腺癌具有纤维增生症,瘤周纤维化会阻碍药物进入肿瘤和免疫细胞。转化生长因子-β(TGF-β)信号转导在促纤维组织增生形成中起着关键作用。而美国关于TGF-β抑制剂的一些临床试验正在进行中。

目前已明确的是,白蛋白紫杉醇(Abraxane)具有优异疗效,有助于减少纤维增生。另外,血管紧张素受体阻断剂(ARB),如氯沙坦,也被证明有助于减少促纤维化和改善不利肿瘤微环境中的药物递送。因此,如果想要采用任何免疫治疗方案,应考虑联合ARB治疗。

卡斯特罗博士同时也表示,维生素D激动剂能够重新调整肿瘤微环境。因此,优化维生素D和使用活性维生素D,如罗钙全,可作为治疗策略的一部分。

图片来源:摄图网

另外,二甲双胍(一种2型糖尿病常用药)也能够重新调整肿瘤微环境,无论患者是否患有糖尿病,他都建议将其增加到治疗方案中。

此外,卡斯特罗博士也提到了VEGF抑制剂贝伐珠单抗(Avastin),尽管贝伐珠单抗单药治疗未能改善胰腺癌患者预后,但它有助于维持正常血氧水平,避免缺氧的肿瘤微环境。

沿着这个思路,海参提取物Angiostop具有VEGFR、FGFR、PDGFR抑制性,具有较为明确的临床证据和实验室证据,是耐受性良好的补充剂。

目前,美国FDA也已针对肿瘤微环境的不同因素,批准了相应的药物(如下图所示):

图片来源:参考文献

近日,日本金泽大学研究团队阐明了RB基因突变诱导肿瘤微环境改变,并促进肿瘤生长的具体机制。RB是一种肿瘤抑制基因,RB的失活会创造有利于肿瘤进展的微环境。


研究人员发现,RB的失活通过激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)增加脂肪酸氧化(FAO),进而导致抑制FAO的乙酰辅酶a羧化酶的失活(ACC)。这促进线粒体超氧化物的产生和JNK的激活,从而提高了Ccl2的表达。而Ccl2的增加正是引起肿瘤微环境改变的主要原因。

深入了解这种机制将有助于为RB突变的癌症患者设计癌症治疗方案。而预防线粒体失衡或直接针对这类患者肿瘤微环境中的Ccl2也是值得进一步研究的治疗方向。

封面图片来源:摄图网本文来源:好医友责任编辑:乳腺癌互助君参考文献:https://medicalxpress.com/news/2019-07-cancer-genes-tumor-milieu.html

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